Myatorlip Viatris 10mg/10mg Filmomh Tabl 90

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er zijn enkele gevallen gemeld waarbij statines myasthenia gravis of oculaire myasthenie 'de novo' induceerden dan wel reeds bestaande myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergerden (zie rubriek 4.8). Het gebruik van Myatorlip moet worden stopgezet in geval van verergering van de symptomen. Er zijn recidieven gemeld wanneer dezelfde of een andere statine (opnieuw) werd toegediend. Myopathie/rabdomyolyse Sinds de introductie van ezetimibe zijn er gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld. De meeste patiënten die rabdomyolyse kregen, gebruikten een statine samen met ezetimibe. Rabdomyolyse is echter zeer zelden gemeld met ezetimibe als monotherapie en ook zeer zelden bij de toevoeging van ezetimibe aan andere middelen waarvan bekend is dat deze een hoger risico op rabdomyolyse geven. Myatorlip tabletten bevatten de werkzame stof atorvastatine Net als andere remmers van HMG-CoA-reductase heeft atorvastatine invloed op de skeletspieren en veroorzaakt het soms myalgie, myositis en myopathie. Soms neemt myopathie de vorm aan van rabdomyolyse, een mogelijk levensbedreigende aandoening, die gekenmerkt wordt door een creatinekinase (CK) hoger dan 10 x de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), myoglobinemie en myoglobinurie, wat mogelijk tot nierfalen kan leiden. Vóór de behandeling Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van ezetimibe/atorvastatine aan patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. In de volgende gevallen moet het CK vóór instelling van de behandeling worden gemeten:  nierfunctiestoornis,  hypothyreoïdie,  eigen of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen,  voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat,  voorgeschiedenis van leverziekte en/of overmatig alcoholgebruik,  ouderen (leeftijd > 70 jaar), bij wie de noodzaak van een dergelijke meting moet worden overwogen, naar gelang van de aanwezigheid van andere predisponerende factoren voor rabdomyolyse,  gevallen waarbij een toename in plasmaconcentraties kan voorkomen, zoals bij interacties (zie rubriek 4.5) en bij speciale populaties inclusief genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2). In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden overwogen in relatie tot het

mogelijke voordeel, en klinische controle wordt aanbevolen. Als het CK bij de baseline-meting significant is verhoogd (> 5 x ULN), moet de behandeling niet worden ingesteld. Meting van het creatinekinase Het creatinekinase (CK) mag niet worden gemeten na zware lichamelijke inspanning of in de aanwezigheid van een andere plausibele oorzaak van de CK-verhoging, omdat het dan moeilijk is de waarde te interpreteren. Als het CK bij baseline significant is verhoogd (> 5 x ULN), moet de waarde binnen 5 tot 7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen. Tijdens de behandeling  Patiënten moet worden verzocht om gevallen van spierpijn, -kramp of -zwakte direct te melden, vooral als deze gepaard gaan met malaise of koorts of wanneer tekenen en symptomen met betrekking tot spieren aanhouden na stopzetten van ezetimibe/atorvastatine.  Als deze symptomen optreden tijdens de behandeling met ezetimibe/atorvastatine, moet het CK worden gemeten. Als blijkt dat deze waarden significant verhoogd zijn (> 5 x ULN), moet de behandeling worden gestaakt.  Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als het CK verhoogd is tot ≤ 5 x ULN, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.  Als de symptomen verdwijnen en het CK normaliseert, kan hernieuwde toediening van ezetimibe/atorvastatine of instelling van een ander statinebevattend product in de laagste dosis worden overwogen, met zorgvuldige controle.  Behandeling met ezetimibe/atorvastatine moet worden stopgezet indien het CK klinisch significant verhoogd is (> 10 x ULN), of als rabdomyolyse is geconstateerd of vermoed wordt.  Er zijn zeer zelden meldingen geweest van immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) tijdens of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door persisterende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling. Door de aanwezigheid van atorvastatine in ezetimibe/atorvastatine is de kans op rabdomyolyse verhoogd wanneer ezetimibe/atorvastatine gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine kunnen verhogen, zoals krachtige CYP3A4-remmers of remmers van transporteiwitten (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir en hiv-proteaseremmers waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, enz.). Het risico op myopathie kan ook verhoogd worden door gelijktijdig gebruik met gemfibrozil en andere fibrinezuurderivaten, antivirale middelen voor de behandeling van hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycine of, niacine. Indien mogelijk moeten alternatieve behandelingen (zonder interactie) worden overwogen in plaats van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8). In gevallen waar gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met ezetimibe/atorvastatine nodig is, moeten de mogelijke voordelen en risico's hiervan zorgvuldig worden afgewogen. Wanneer patiënten geneesmiddelen krijgen voorgeschreven die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere maximumdosis van ezetimibe/atorvastatine aanbevolen. Daarnaast moet, in geval van krachtige CYP3A4-remmers, een lagere aanvangsdosis worden overwogen en wordt geschikte klinische controle op deze patiënten aanbevolen (zie rubriek 4.5). Atorvastatine mag niet gelijktijdig met systemische middelen die fusidinezuur bevatten toegediend worden of binnen 7 dagen na het beëindigen van behandeling met fusidinezuur. Bij patiënten bij wie het gebruik van systemisch fusidinezuur essentieel wordt geacht moet de behandeling met statines worden gestaakt gedurende de behandeling met fusidinezuur. Er zijn gevallen gemeld van rabdomyolyse (waaronder enkele met fatale afloop) bij patiënten die fusidinezuur samen met statines kregen (zie rubriek 4.5). De patiënt moet worden geadviseerd om direct medisch advies in te winnen als symptomen van spierzwakte, -pijn of -gevoeligheid worden waargenomen. Behandeling met statines mag zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur opnieuw worden gestart. In uitzonderlijke omstandigheden wanneer langdurig systemisch fusidinezuur nodig is, bijv. bij behandeling van ernstige ontstekingen, moet de noodzaak van gelijktijdige toediening van ezetimibe/atorvastatine en fusidinezuur alleen per geval en onder streng medisch toezicht worden overwogen. Daptomycine Gevallen van myopathie en/of rabdomyolyse zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van HMG�CoA-reductaseremmers (bijvoorbeeld atorvastatine en ezetimibe/atorvastatine) met daptomycine. Voorzichtigheid is geboden wanneer HMG-CoA-reductaseremmers met daptomycine worden voorgeschreven, aangezien beide middelen in monotherapie myopathie en/of rabdomyolyse kunnen veroorzaken. Tijdelijk stoppen met ezetimibe/atorvastatine moet worden overwogen bij patiënten die daptomycine gebruiken tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening zwaarder wegen dan het risico. Raadpleeg de productinformatie van daptomycine om verdere informatie te verkrijgen over deze mogelijke interactie met HMG-CoA-reductaseremmers (bijvoorbeeld atorvastatine en ezetimibe/atorvastatine) en voor verdere richtlijnen met betrekking tot monitoring (zie rubriek 4.5.). Leverenzymen In gecontroleerde onderzoeken naar gelijktijdige toediening bij patiënten die ezetimibe met atorvastatine kregen, zijn opeenvolgende verhogingen van de transaminasen (≥ 3 x de bovenste waarde van het normale bereik [ULN]) waargenomen (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt vóór instelling van de behandeling de leverfunctie te controleren en ook regelmatig daarna. Bij patiënten bij wie zich tekenen of symptomen ontwikkelen die duiden op leverbeschadiging moet de leverfunctie gecontroleerd worden. Op patiënten bij wie de serumtransaminasespiegels stijgen, moeten de controles worden uitgevoerd totdat de afwijking(en) is (zijn) verdwenen. Als de transaminasespiegels stijgen tot een niveau van 3 x ULN en aanhouden, wordt dosisverlaging of stopzetting van de behandeling met ezetimibe/atorvastatine aanbevolen. Ezetimibe/atorvastatine moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol consumeren en/of die een voorgeschiedenis van leverziekte hebben. Leverinsufficiëntie Vanwege het onbekende effect van een verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, wordt ezetimibe/atorvastatine bij deze patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). Fibraten De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe samen met fibraten zijn niet vastgesteld; daarom wordt gelijktijdige toediening van ezetimibe/atorvastatine met fibraten niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Ciclosporine Voorzichtigheid is geboden wanneer de behandeling ezetimibe/atorvastatine wordt geïnitieerd in de aanwezigheid van ciclosporine. Ciclosporineconcentraties moeten gecontroleerd worden bij patiënten die ezetimibe/atorvastatine en ciclosporine innemen (zie rubriek 4.5). Anticoagulantia Als ezetimibe/atorvastatine aan warfarine, een ander coumarine-anticoagulans of fluindion wordt toegevoegd, moet het International Normalised Ratio (INR) adequaat worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Voorkomen van beroerte door agressieve vermindering van de cholesterolspiegels (SPARCL) In een post-hoc-analyse van subtypes van een beroerte bij patiënten zonder coronaire hartziekte (CHZ) die recent een beroerte of TIA hadden doorgemaakt, was er een hogere incidentie van hersenbloedingen bij patiënten die waren gestart met 80 mg atorvastatine vergeleken met placebo. Het verhoogde risico werd vooral waargenomen bij patiënten die vóór opname in het onderzoek al een hemorragische beroerte of lacunair infarct hadden gehad. Bij patiënten die eerder een hemorragische beroerte of lacunair infarct hebben gehad, is de balans tussen risico en baten van 80 mg atorvastatine onduidelijk, en dient het potentiële risico op een hersenbloeding zorgvuldig te worden afgewogen alvorens met de behandeling te beginnen (zie rubriek 5.1). Interstitiële longziekte Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld bij gebruik van sommige statines, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). De kenmerken kunnen o.a. bestaan uit: dyspneu, een niet-productieve hoest en een afname van de algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als vermoed wordt dat een patiënt interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, moet de behandeling met de statine worden gestaakt. Diabetes mellitus Er zijn aanwijzingen dat statines als klasse het bloedglucose verhogen en bij sommige patiënten met een hoog risico op toekomstige diabetes een mate van hyperglykemie kunnen veroorzaken waarbij formele diabeteszorg gepast is. Dit risico weegt echter minder zwaar dan de verlaging van het vasculaire risico met een statine en moet daarom geen reden zijn om de behandeling met een statine te stoppen. Patiënten met dit risico (nuchtere glucose 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2 , verhoogde triglyceriden, hypertensie) moeten klinisch en biochemisch worden gecontroleerd volgens de landelijke richtlijnen. Hulpstoffen Myatorlip bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.1 Therapeutische indicaties Preventie van cardiovasculaire voorvallen Myatorlip is geïndiceerd om het risico op cardiovasculaire voorvallen te verlagen (zie rubriek 5.1) bij patiënten met een coronaire hartziekte (CHZ) en een voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (ACS), al dan niet vooraf behandeld met een statine. Hypercholesterolemie Myatorlip is geïndiceerd als aanvullende therapie voor gebruik naast een dieet bij volwassen patiënten met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde hyperlipidemie waar het gebruik van een combinatieproduct aangewezen is:  patiënten die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen,  patiënten die al met een statine en ezetimibe worden behandeld. Homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) Myatorlip is geïndiceerd voor gebruik als aanvullende therapie naast een dieet bij volwassen patiënten met HoFH. Patiënten kunnen daarnaast nog andere aanvullende behandelingen krijgen (bijv. low�density lipoprotein [LDL]-aferese).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Meerdere mechanismen kunnen bijdragen aan potentiële interacties met HMG�CoA-reductaseremmers. Geneesmiddelen of kruidenmiddelen die bepaalde enzymen (bijvoorbeeld CYP3A4) en/of transporterroutes (bijvoorbeeld OATP1B) remmen, kunnen plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen en kunnen leiden tot een verhoogd risico op myopathie/rabdomyolyse. Raadpleeg de productinformatie van alle geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden om meer informatie te verkrijgen over hun potentiële interacties met atorvastatine en/of over hun potentieel voor enzym- en transporterveranderingen en mogelijke aanpassingen van dosis en doseringsschema. Farmacodynamische interacties Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en is een substraat van de transporters in de lever, organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) en 1B3 (OATP1B3)-transporter. Metabolieten van atorvastatine zijn substraten van OATP1B1. Atorvastatine wordt ook gekenmerkt als een substraat van multi-drug resistance protein 1 (MDR1) en breast cancer resistance protein (BCRP), die de intestinale absorptie en biliaire klaring van atorvastatine kunnen beperken (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die remmers zijn van CYP3A4 of transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van atorvastatine en een verhoogd risico op myopathie. Het risico kan ook verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening van ezetimibe/atorvastatine met andere geneesmiddelen die potentieel myopathie kunnen induceren, zoals fibrinezuurderivaten en ezetimibe (zie rubriek 4.4).

Farmacokinetische interacties Gecombineerd ezetimibe/atorvastatine Bij gelijktijdige toediening van ezetimibe en atorvastatine werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen. Effecten van andere geneesmiddelen op ezetimibe/atorvastatine Ezetimibe Antacida: Gelijktijdige toediening van een antacidum verminderde de absorptiesnelheid van ezetimibe maar had geen effect op de biologische beschikbaarheid van ezetimibe. Deze vertraagde absorptie wordt niet klinisch significant geacht. Colestyramine: Gelijktijdige toediening met colestyramine verlaagde het gemiddelde oppervlak onder de curve (AUC) van totaal ezetimibe (ezetimibe + ezetimibeglucuronide) met ongeveer 55 %. De versterkte LDL-C-verlaging door toevoeging van ezetimibe/atorvastatine aan colestyramine kan door deze interactie worden afgezwakt (zie rubriek 4.2). Ciclosporine: In een onderzoek bij 8 patiënten na een niertransplantatie met een creatinineklaring

50 ml/min die stabiel op ciclosporine waren ingesteld, gaf een eenmalige dosis van 10 mg ezetimibe een verhoging van de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe met een factor 3,4 (bereik 2,3 – 7,9) in vergelijking met een gezonde controlepopulatie, die alleen ezetimibe kreeg, uit een ander onderzoek (n = 17). In een ander onderzoek vertoonde een niertransplantatiepatiënt met ernstige nierinsufficiëntie die meerdere geneesmiddelen kreeg, waaronder ciclosporine, een 12 maal zo hoge blootstelling aan totaal ezetimibe als personen in de controlegroep die alleen ezetimibe kregen. In een gekruist onderzoek in twee periodes bij 12 gezonde proefpersonen leidde dagelijkse toediening van 20 mg ezetimibe gedurende 8 dagen met een eenmalige dosis ciclosporine 100 mg op dag 7 tot een gemiddelde verhoging van 15 % van de AUC van ciclosporine (bereik 10% afname tot 51% toename) versus een eenmalige dosis ciclosporine 100 mg alleen. Een gecontroleerd onderzoek naar het effect van gelijktijdig toegediend ezetimibe op de blootstelling aan ciclosporine bij niertransplantatiepatiënten is niet verricht. Voorzichtigheid is geboden wanneer ezetimibe/atorvastatine wordt ingesteld in de aanwezigheid van ciclosporine. Bij patiënten die met ezetimibe/atorvastatine en ciclosporine behandeld worden, moeten de concentraties ciclosporine worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Fibraten: Gelijktijdige toediening van fenofibraat of gemfibrozil verhoogde de concentraties totaal ezetimibe met ongeveer een factor van respectievelijk 1,5 en 1,7. Hoewel deze verhogingen niet klinisch significant geacht worden, wordt gelijktijdige toediening van ezetimibe/atorvastatine met fibraten niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Atorvastatine CYP3A4-remmers: Van krachtige CYP3A4-remmers is aangetoond dat ze leiden tot duidelijk verhoogde concentraties van atorvastatine (zie tabel 1 en specifieke informatie hieronder). Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, sommige antivirale middelen voor de behandeling van HCV (bijv. elbasvir/grazoprevir) en hiv-proteaseremmers waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, enz.) dient waar mogelijk te worden vermeden. In gevallen waarin gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met ezetimibe/atorvastatine niet kan worden vermeden, dienen lagere start- en maximumdoseringen van ezetimibe/atorvastatine te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van de patiënt aanbevolen (zie tabel 1). Matige CYP3A4-remmers (zoals erytromycine, diltiazem, verapamil en fluconazol) kunnen de plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen (zie tabel 1). Er is een verhoogd risico op myopathie waargenomen bij het gebruik van erytromycine in combinatie met statines. Er zijn geen interactiestudies naar de effecten van amiodaron of verapamil op atorvastatine uitgevoerd. Zowel van amiodaron als verapamil is bekend dat ze de CYP3A4-activiteit remmen en gelijktijdige toediening met ezetimibe/atorvastatine kan resulteren in verhoogde blootstelling aan atorvastatine. Daarom dient een lagere maximale dosis van ezetimibe/atorvastatine te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van de patiënt aangeraden bij gelijktijdig gebruik van matige CYP3A4-remmers. Na instelling of doseringsaanpassingen van de remmer wordt adequate klinische controle aanbevolen. Remmers van Breast Cancer Resistant Protein (BCRP): Gelijktijdige toediening van middelen die remmers zijn van BCRP (bijv. elbasvir en grazoprevir) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van atorvastatine en een verhoogd risico op myopathie; daarom moet, afhankelijk van de voorgeschreven dosis, een dosisaanpassing van atorvastatine worden overwogen. Gelijktijdige toediening van elbasvir en grazoprevir met atorvastatine resulteert in een 1,9-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van atorvastatine (zie tabel 1); daarom mag de dosis ezetimibe/atorvastatine niet hoger zijn dan 10/20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig medicatie krijgen met middelen die elbasvir of grazoprevir bevatten (zie rubriek 4.2 en 4.4) Inductoren van cytochroom P450 3A4: Gelijktijdige toediening van atorvastatine en inductoren van cytochroom P450 3A4 (bijv. efavirenz, rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot variabele afnames in de plasmaconcentraties van atorvastatine. Vanwege het tweevoudige interactiemechanisme van rifampicine (inductie van cytochroom P450 3A4 en remming van opname in de levercel via transporteiwit OATP1B1) wordt exact gelijktijdige toediening van ezetimibe/atorvastatine en rifampicine aanbevolen, omdat uitgestelde toediening van atorvastatine na toediening van rifampicine in verband is gebracht met een significante afname van de plasmaconcentraties van atorvastatine. Het effect van rifampicine op de concentratie atorvastatine in hepatocyten is echter onbekend en als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op werkzaamheid. Transportremmers: Remmers van transporteiwitten (bijv. ciclosporine) kunnen de systemische blootstelling aan atorvastatine verhogen. Ciclosporine en letermovir zijn beiden remmers van transporteiwitten die zijn betrokken bij het beschikbaar maken van atorvastatine, d.w.z. OATP1B1/1B3, P-gp en BCRP leidend tot een toegenomen systemische blootstelling aan atorvastatine (zie tabel 1). Het effect van remming van leveropnametransporteiwitten op de concentratie atorvastatine in hepatocyten is onbekend. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, worden een dosisverlaging van ezetimibe/atorvastatine en klinische controle op werkzaamheid aanbevolen (zie tabel 1). Gebruik van atorvastatine wordt niet aanbevolen bij patiënten die letermovir gebruiken dat gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine (zie rubriek 4.4). Gemfibrozil/fibrinezuurderivaten: Het gebruik van fibraten alleen gaat soms gepaard met spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse. Het risico op deze voorvallen kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van fibrinezuurderivaten en atorvastatine. Ezetimibe: Het gebruik van ezetimibe alleen is geassocieerd met spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse. Het risico op deze voorvallen kan daarom toenemen bij gelijktijdig gebruik van ezetimibe en atorvastatine. Adequate klinische controle van deze patiënten wordt aanbevolen. Colestipol: Bij gelijktijdige toediening van atorvastatine en colestipol waren de plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten daarvan ongeveer 25% lager. De effecten op de lipiden waren echter groter wanneer atorvastatine en colestipol tegelijk werden toegediend dan wanneer de geneesmiddelen afzonderlijk werden toegediend. Fusidinezuur: Het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, kan verhoogd zijn door de gelijktijdige toediening van systemisch fusidinezuur met statines. Het mechanisme van deze interactie (hetzij farmacodynamisch, hetzij farmacokinetisch, of beide) is nog niet bekend. Er zijn gevallen gemeld van rabdomyolyse (waaronder enkele met fatale afloop) bij patiënten die deze combinatie kregen. Wanneer behandeling met systemisch fusidinezuur nodig is, moet behandeling met atorvastatine worden stopgezet gedurende de behandeling met fusidinezuur. Zie ook rubriek 4.4. Colchicine: Hoewel er geen interactiestudies met atorvastatine en colchicine zijn uitgevoerd, zijn gevallen van myopathie gemeld bij gelijktijdige toediening van atorvastatine met colchicine, en is voorzichtigheid geboden indien atorvastatine wordt voorgeschreven met colchicine. Daptomycine: Het risico op myopathie en/of rabdomyolyse kan verhoogd zijn door gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers met daptomycine. Tijdelijk stoppen met ezetimibe/atorvastatine moet worden overwogen bij patiënten die daptomycine gebruiken tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening zwaarder wegen dan het risico (zie rubriek 4.4). Boceprevir: Blootstelling aan atorvastatine werd verhoogd bij toediening met boceprevir. Indien gelijktijdige toediening met ezetimibe/atorvastatine is vereist, moet overwogen worden om met de laagst mogelijke dosis van ezetimibe/atorvastatine te beginnen, deze te verhogen totdat het gewenste klinische effect is bereikt, ondertussen controlerend op veiligheid en waarbij een dagelijkse dosis van 10/20 mg niet wordt overschreden. Voor patiënten die momenteel ezetimibe/atorvastatine gebruiken, mag de dagelijkse dosis van 10/20 mg niet overschreden worden in geval van gelijktijdige toediening met boceprevir. Effect van ezetimibe/atorvastatine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen Ezetimibe In preklinisch onderzoek is aangetoond dat ezetimibe geen inductie geeft van cytochroom�P450-geneesmiddelmetaboliserende enzymen. Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen tussen ezetimibe en geneesmiddelen waarvan bekend zijn dat deze gemetaboliseerd worden door cytochroom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 en 3A4 of N-acetyltransferase. Anticoagulantia: Gelijktijdige toediening van ezetimibe (10 mg 1dd) had in een onderzoek bij 12 gezonde volwassen mannen geen significant effect op de biologische beschikbaarheid van warfarine en de protrombinetijd. Sinds de introductie van het product zijn er echter meldingen gemaakt van een verhoogd International Normalised Ratio (INR) bij patiënten bij wie ezetimibe aan warfarine of fluindion werd toegevoegd. Als ezetimibe/atorvastatine aan warfarine, een ander coumarine�anticoagulans, of fluindion wordt toegevoegd, moet het International Normalised Ratio (INR) adequaat worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Atorvastatine Digoxine: Bij gelijktijdige toediening van meerdere doses digoxine en 10 mg atorvastatine stegen de steady-state digoxineconcentraties licht. Patiënten die digoxine gebruiken, moeten adequaat worden gecontroleerd. Orale anticonceptiva: Gelijktijdige toediening van atorvastatine met een oraal anticonceptivum leidde tot toename van de plasmaconcentraties van norethisteron en ethinylestradiol. Warfarine: In een klinisch onderzoek onder patiënten die chronisch met warfarine werden behandeld, veroorzaakte gelijktijdige toediening van 80 mg atorvastatine per dag en warfarine een geringe afname van ongeveer 1,7 seconden in de protrombinetijd tijdens de eerste 4 dagen van toediening, wat binnen 15 dagen tijdens de atorvastatinebehandeling weer normaliseerde. Hoewel slechts in zeer zeldzame gevallen melding is gemaakt van klinisch significante interacties met anticoagulantia, dient de protrombinetijd te worden bepaald voordat met ezetimibe/atorvastatine wordt begonnen bij patiënten die coumarine-anticoagulantia gebruiken. Dit dient in het begin van de therapie vaak genoeg te gebeuren om te verzekeren dat er geen significante verandering in de protrombinetijd optreedt. Wanneer eenmaal een stabiele protrombinetijd is gedocumenteerd, kunnen protrombinetijden worden gecontroleerd met de tussenpozen die doorgaans worden aanbevolen voor patiënten die worden behandeld met coumarine-anticoagulantia. Als de dosis ezetimibe/atorvastatine wordt veranderd of de toediening wordt stopgezet, dient dezelfde procedure te worden herhaald. Atorvastatinetherapie is niet gepaard gegaan met bloedingen of met veranderingen in de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia gebruikten.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Gelijktijdige toediening van ezetimibe en atorvastatine is in 7 klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid bij meer dan 2400 patiënten. Tabel met bijwerkingen Bijwerkingen die in klinische onderzoeken met ezetimibe/atorvastatine (of gelijktijdige toediening van ezetimibe en atorvastatine zoals in ezetimibe/atorvastatine), ezetimibe of atorvastatine zijn waargenomen, of na het in de handel brengen van ezetimibe/atorvastatine, ezetimibe of atorvastatine zijn gemeld, zijn opgenomen in tabel 3. Deze bijwerkingen worden weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequentie van de bijwerkingen is als volgt aangegeven: Zeer vaak (≥ 1/10), Vaak (≥ 1/100, < 1/10), Soms (≥ 1/1.000, < 1/100), Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000) en Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 3 Bijwerkingen Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen Soms griep Niet bekend nasofaryngitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Niet bekend thrombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend overgevoeligheid, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, rash en urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend verminderde eetlust, anorexie, hyperglykemie, hypoglykemie Psychische stoornissen Soms depressie, slapeloosheid, slaapstoornissen Niet bekend nachtmerries Zenuwstelselaandoeningen Soms duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn, paresthesie Niet bekend hypo-esthesie, amnesie, perifere neuropathie, myasthenia gravis Oogaandoeningen Niet bekend wazig zien, stoornis in het gezichtsvermogen, oculaire myasthenie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Niet bekend tinnitus, gehoorverlies Hartaandoeningen Soms sinusbradycardie Bloedvataandoeningen Soms opvliegers Niet bekend hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms dyspneu Niet bekend hoesten, faryngolaryngeale pijn, epistaxis Maag-darmstelselaandoeningen Vaak diarree Soms abdominaal ongemak, abdominale distensie, buikpijn, pijn in de onderbuik, pijn in de bovenbuik, constipatie, dyspepsie, flatulentie, frequente darmbewegingen, gastritis, misselijkheid, maagongemak Niet bekend pancreatitis, gastro-oesofageale refluxziekte, oprisping, braken, droge mond Lever- en galaandoeningen Niet bekend hepatitis, cholelithiasis, cholecystitis, cholestase, fataal en niet-fataal leverfalen Huid- en onderhuidaandoeningen Soms acne, urticaria Niet bekend alopecia, huiduitslag, pruritus, erythema multiforme, angioneurotisch oedeem, bulleuze dermatitis waaronder erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak myalgie Soms artralgie, rugpijn, spiervermoeidheid, spierspasmen, spierzwakte, pijn in extremiteit Zelden spierscheur Zeer zelden lupusachtig syndroom Niet bekend myopathie/rabdomyolyse, tendinopathie, soms gecompliceerd door ruptuur, nekpijn, gewrichtszwelling, myositis, immuungemedieerde necrotiserende myopathie (zie rubriek 4.4) Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Niet bekend gynaecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms asthenie, vermoeidheid, malaise, oedeem Niet bekend borstkaspijn, pijn, perifeer oedeem, pyrexie Onderzoeken Soms verhoogd ALAT en/of ASAT, verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd CK in het bloed, verhoogd gammaglutamyltransferase, verhoogde leverenzymen, abnormale leverfunctietest, gewichtstoename Niet bekend witte bloedcellen in de urine Laboratoriumwaarden In gecontroleerd klinisch onderzoek was de incidentie van klinisch belangrijke verhogingen van serumtransaminasen (ALAT en/of ASAT ≥ 3 x ULN, opeenvolgend) voor de met ezetimibe/atorvastatine behandelde patiënten 0,6 %. Deze verhogingen waren over het algemeen asymptomatisch, gingen niet met cholestase gepaard, en keerden vanzelf of na het stopzetten van de behandeling naar de uitgangswaarden terug (zie rubriek 4.4). De volgende bijwerkingen zijn gemeld met sommige statines:  seksuele disfunctie,
 uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.4),
 diabetes mellitus: frequentie hangt af van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucose ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, verhoogde triglyceriden, voorgeschiedenis van hypertensie).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via:
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
www.fagg.be
Afdeling Vigilantie:
Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg-afmps.be

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Therapie met ezetimibe/atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij borstvoeding, en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen adequate anticonceptiemaatregelen treffen (zie rubriek 4.6). Ezetimibe/atorvastatine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte of onverklaarde persisterende verhogingen van serumtransaminasen die 3 keer de bovenste waarde van het normale bereik (ULN) overschrijden. Ezetimibe/atorvastatine is gecontra-indiceerd bij patiënten die behandeld worden met de antivirale middelen glecaprevir/pibrentasvir tegen hepatitis C.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vruchtbare vrouwen Vruchtbare vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te treffen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.3). Zwangerschap Atherosclerose is een chronisch proces; normaliter zal stopzetting van de lipideverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap weinig invloed hebben op het langetermijnrisico van primaire hypercholesterolemie. Ezetimibe/atorvastatine Ezetimibe/atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de toepassing van ezetimibe/atorvastatine tijdens de zwangerschap. Ezetimibe/atorvastatine mag niet gebruikt worden door vrouwen die zwanger zijn, zwanger proberen te worden of vermoeden dat ze zwanger zijn. Behandeling met ezetimibe/atorvastatine moet gedurende de zwangerschap worden uitgesteld of tot het is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van ezetimibe en atorvastatine in drachtige ratten in de hoge dosis ezetimibe/atorvastatine groep toonde een, aan het geteste geneesmiddel gerelateerde, toename in skeletvariatie aan ('verminderde ossificatie van de sternebrae'). Dit is mogelijk gerelateerd aan de waargenomen afname in lichaamsgewicht van foetussen. Bij drachtige konijnen is een lage incidentie van skeletafwijkingen waargenomen (vergroeide sternebrae, vergroeide staartwervels en asymmetrische sternebrae-variatie). Atorvastatine De veiligheid van atorvastatine bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Bij zwangere vrouwen zijn geen gecontroleerde klinische studies met atorvastatine verricht. Er zijn zeldzame gevallen gemeld van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Dierproeven hebben een schadelijk effect op de voortplanting aangetoond (zie rubriek 5.3). Behandeling van de moeder met atorvastatine kan bij de foetus een verlaging geven van de concentratie mevalonaat, dat een precursor is van de cholesterolbiosynthese. Ezetimibe Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van ezetimibe tijdens de zwangerschap. In dierstudies naar het gebruik van ezetimibe als monotherapie zijn geen aanwijzingen gevonden voor directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap, embryo-foetale ontwikkeling, geboorte of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Ezetimibe/atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding. Als gevolg van de kans op ernstige bijwerkingen, dienen vrouwen die ezetimibe/atorvastatine gebruiken hun zuigelingen geen borstvoeding te geven. In onderzoek bij ratten bleek dat ezetimibe in de moedermelk werd uitgescheiden. Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten vergelijkbaar met die in de moedermelk. Het is niet bekend of de werkzame stoffen van ezetimibe/atorvastatine bij mensen in de moedermelk worden uitgescheiden (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid Er zijn geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd met ezetimibe/atorvastatine. Atorvastatine In dierproeven had atorvastatine geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Ezetimibe Ezetimibe had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten.

4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Hypercholesterolemie en/of coronaire hartziekte (met voorgeschiedenis van ACS) De patiënt moet op een passend lipideverlagend dieet staan en dit dieet tijdens behandeling met ezetimibe/atorvastatine voortzetten. Het doseringsbereik van ezetimibe/atorvastatine is 10/10 mg/dag tot en met 10/80 mg/dag. De gangbare dosering is 10/10 mg eenmaal daags. De concentratie low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), het risico op coronaire hartziekte, en de reactie op de huidige cholesterolverlagende therapie bij de patiënt moeten bij instelling van de therapie of aanpassing van de dosering in ogenschouw worden genomen. De dosering van ezetimibe/atorvastatine moet op individuele basis worden vastgesteld, afgaande op de bekende werkzaamheid van de verschillende sterktes van ezetimibe/atorvastatine (zie rubriek 5.1, tabel 4) en de reactie op de huidige cholesterolverlagende therapie. Eventueel benodigde dosisaanpassingen moeten met tussenpozen van niet minder dan 4 weken worden gedaan. Homozygote familiaire hypercholesterolemie (FH) De dosering voor patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie is ezetimibe/atorvastatine 10/10 tot en met 10/80 mg/dag. Ezetimibe/atorvastatine kan worden gebruikt als aanvulling op andere lipideverlagende behandelingen (zoals LDL-aferese) bij deze patiënten of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn. Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen Ezetimibe/atorvastatine moet of ≥ 2 uur vóór of ≥ 4 uur na toediening van een galzuurbindend hars worden ingenomen. Bij patiënten die de antivirale middelen elbasvir/grazoprevir tegen hepatitis C of letermovir voor profylaxe van infectie met cytomegalovirus gelijktijdig met ezetimibe/atorvastatine gebruiken, mag de dosering van ezetimibe/atorvastatine niet hoger zijn dan 10/20 mg/dag (zie rubriek 4.4 en 4.5). Gebruik van ezetimibe/atorvastatine wordt niet aanbevolen bij patiënten die letermovir gebruiken dat gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine (zie rubriek 4.4 en 4.5). Ouderen Voor oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2). Leverfunctiestoornis Ezetimibe/atorvastatine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2). Ezetimibe/atorvastatine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte (zie rubriek 4.3). Nierfunctiestoornis Voor patiënten met een nierfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe/atorvastatine bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening Ezetimibe/atorvastatine is bedoeld voor orale toediening. De dagelijkse dosering ezetimibe/atorvastatine wordt in één keer ingenomen. Dit kan op elk moment van de dag met of zonder voedsel gebeuren.